Джозеф А. Бауер веде тут наступ. Він працює в компанії Nitric Oxide Services та в центрі Taussig Клініки Клівленда. Його команда займається чимось незвичним. Вони модифікують вітамін B12.
Конкретніше вони використовують нітрозилокобаламін. У скороченні – NO-Cbl. Ця модифікована форма виділяє оксид азоту. Ціль? Перевірити, чи може він пробити гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ). І чи зможе він накопичуватись усередині пухлин гліобластоми.
Гліобластома мультиформна. GBM. Це вбивця. Тверда стійкість до лікування. Ви видалили пухлину. Ви спалили її радіацією. Ви отруїли її хіміотерапією. Пацієнти зазвичай виживають не більше 15 місяців.
Чому?
Гематоенцефалічний бар’єр захищає мозок від ліків так само добре, як від інфекцій. Більшість терапій просто відскакують від нього.
Перевірка теорії
Таким чином, команда Бауера поставила NO-Cbl у суворі умови випробувань.
Вони протестували його на панелі NCI-60. Це велика бібліотека ліній пухлинних клітин людини. Вони також провели випробування на щурах. Фармакокінетичні дослідження, щоб зрозуміти, куди проникає з’єднання. Потім вони глянули на комбінації. Що відбувається, якщо змішати NO-Cbl з поточними методами лікування клітин гліобластоми людини?
Результати? Антипухлинна активність виявилася у багатьох видах раку.
Пухлини центрального походження показали помірну чутливість. Гарний знак. Чи не великий. Але все ж таки знак.
Ховаючись у пухлини
Ця частина цікава.
Експерименти на тваринах показали, що NO-Cbl проходить через цей бар’єр. Він не просто входив у мозок. Він віддавав перевагу тканині гліобластоми.
Селективне нагромадження.
Він також затримувався у галузі пухлини. Рівні нітратів залишалися високими у пухлинній тканині принаймні 24 години після лікування. Нормальні тканини? Їхні рівні швидко падали.
Здається, поєднання бере постійні канікули всередині поганих клітин. Доставляючи оксид азоту прямо в мікрооточення.
Малюнки 2 та 3 у дослідженні підтверджують це. Сторінки 3-4. Ви бачите стійкі метаболіти кобаламіну у пухлини порівняно з іншими органами.
Він працює краще разом.
Лабораторні роботи використовували лінії клітин U87 та D54. Дослідники змішали NO-Cbl із TRAIL або темозоломідом.
Стандартні препарати. Поодинці вони роблять те, що можуть. Разом? Пригнічення зростання пухлини різко зросло. Набагато сильніше, ніж будь-який drug alone. Синергія. Реальні синергетичні взаємодії за різних доз.
Як кажуть автори:
Це пілотне дослідження демонструє, що NO-Cbl проникає через гематоенцефалічний бар’єр, селективно накопичується в тканині пухлини мозку і діє синергічно з встановленими та експериментальними терапіями гліобластоми.
Боротьба зі стійкістю
GBM бореться назад.
Пухлини розвивають механізми виживання. NO-Cbl може зламати ці механізми.
Попередні роботи показали, що активує каспазу-8. Це запускає апоптоз. Клітинне самогубство. Він пригнічує NF-KB. Сигнал виживання. І зміцнює рецептори TRAIL через S-нітрозилювання.
Разом все це робить клітини пухлини більш уразливими. Навіть ті, які вже shrugged off темозоломід.
Але зачекайте.
Це ранні дані. Пілотне трансляційне дослідження. Поки не дзвоніть нейрохірургу.
Потрібно більше роботи. Валідація ортотопічної пухлини наступна. Оптимізація дозування. Відстеження оксиду азоту довше. Вивчення механіки з більш моделями ЦНС.
Проте докази вказують на новий напрямок. Донор кобаламінового оксиду азоту, який проникає бар’єр і цілеспрямовано впливає на пухлини. Це може змінити наше уявлення про доставку ліків. Або стійкості.
Один із найскладніших видів раку в нейроонкології, можливо, нарешті знайшов тріщину у своїй броні. Можливо.
