Джозеф А. Бауэр ведет здесь наступление. Он работает в компании Nitric Oxide Services и в центре Taussig Клиники Кливленда. Его команда занимается чем-то необычным. Они модифицируют витамин B12.
Конкретнее — они используют нитрозилокобаламин. В сокращении — NO-Cbl. Эта модифицированная форма выделяет оксид азота. Цель? Проверить, может ли он пробить гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). И сможет ли он накапливаться внутри опухолей глиобластомы.
Глиобластома мультиформная. GBM. Это убийца. Жесткая устойчивость к лечению. Вы удалили опухоль. Вы сожгли её радиацией. Вы отравили её химиотерапией. Пациенты обычно выживают менее 15 месяцев.
Почему?
Гематоэнцефалический барьер защищает мозг от лекарств так же хорошо, как и от инфекций. Большинство терапий просто отскакивают от него.
Проверка теории
Таким образом, команда Бауэра поставила NO-Cbl в суровые условия испытаний.
Они протестировали его на панели NCI-60. Это большая библиотека линий человеческих опухолевых клеток. Они также провели испытания на крысах. Фармакокинетические исследования, чтобы понять, куда проникает соединение. Затем они посмотрели на комбинации. Что происходит, если смешать NO-Cbl с текущими методами лечения в клетках глиобластомы человека?
Результаты? Антиопухолевая активность проявилась во многих видах рака.
Опухоли центрального происхождения показали умеренную чувствительность. Хороший знак. Не великий. Но всё же знак.
Скрываясь в опухоли
Эта часть интересна.
Эксперименты на животных показали, что NO-Cbl проходит через этот барьер. Он не просто входил в мозг. Он предпочитал ткань глиобластомы.
Селективное накопление.
Он также задерживался в области опухоли. Уровни нитратов оставались высокими в опухолевой ткани по крайней мере 24 часа после лечения. Нормальные ткани? Их уровни быстро падали.
Кажется, соединение берет постоянные каникулы внутри плохих клеток. Доставляя оксид азота прямо в микроокружение.
Рисунки 2 и 3 в исследовании подтверждают это. Страницы 3-4. Вы видите устойчивые метаболиты кобаламина в опухоли по сравнению с другими органами.
Он работает лучше вместе.
Лабораторные работы использовали линии клеток U87 и D54. Исследователи смешали NO-Cbl с TRAIL или темозоломидом.
Стандартные препараты. В одиночку они делают то, что могут. Вместе? Подавление роста опухоли резко возросло. Гораздо сильнее, чем любое单一 drug alone. Синергия. Реальные синергетические взаимодействия при различных дозах.
Как говорят авторы:
Это пилотное исследование демонстрирует, что NO-Cbl проникает через ГЭБ, селективно накапливается в ткани опухоли мозга и действует синергично с установленными и экспериментальными терапиями глиобластомы.
Борьба с устойчивостью
GBM борется назад.
Опухоли развивают механизмы выживания. NO-Cbl может сломать эти механизмы.
Предыдущие работы показали, что он активирует каспазу-8. Это запускает апоптоз. Клеточное самоубийство. Он подавляет NF-kB. Сигнал выживания. И укрепляет рецепторы TRAIL через S-нитрозилирование.
Вместе всё это делает клетки опухоли более уязвимыми. Даже те, которые уже shrugged off темозоломид.
Но погодите.
Это ранние данные. Пилотное трансляционное исследование. Пока не звоните нейрохирургу.
Нужно больше работы. Валидация ортотопической опухоли следующая. Оптимизация дозировки. Отслеживание оксида азота дольше. Изучение механики с более моделями ЦНС.
Тем не менее, доказательства указывают на новое направление. Донор кобаламинового оксида азота, который проникает барьер и целенаправленно воздействует на опухоли. Это может изменить наше представление о доставке лекарств. Или устойчивости.
Один из самых сложных видов рака в нейроонкологии, возможно, наконец нашел трещину в своей броне. Может быть.
