Joseph A. Bauer leidt hier de leiding. Hij werkt voor Nitric Oxide Services en het Taussig Cancer Center van de Cleveland Clinic. Zijn team kijkt naar iets vreemds. Ze passen vitamine B12 aan.
Concreet gebruiken ze nitrosylcobalamine. Ingekort tot NO-Cbl. Bij deze gewijzigde vorm komt stikstofmonoxide vrij. Het doel? Kijk of het door de bloed-hersenbarrière kan breken. Kijk of het zich verbergt in glioblastoomtumoren.
Glioblastoom multiforme. GBM. Het is een moordenaar. Brutale behandelingsresistentie. Je knipt het uit. Je verbrandt het met straling. Je vergiftigt het met chemo. Patiënten overleven meestal minder dan 15 maanden.
Waarom?
De bloed-hersenbarrière beschermt de hersenen net zo goed tegen medicijnen als tegen infecties. De meeste therapieën stuiteren meteen.
Het testen van de theorie
Dus het team van Bauer haalde NO-Cbl door de wringer.
Ze testten het met het NCI-60-paneel. Dat is een grote bibliotheek van menselijke tumorcellijnen. Ze hebben er ook ratten doorheen gehaald. Farmacokinetische onderzoeken om te zien waar de verbinding naartoe gaat. Vervolgens keken ze naar combo’s. Wat gebeurt er als je NO-Cbl mengt met huidige behandelingen in menselijke glioblastoomcellen?
De resultaten? Antitumoractiviteit dook op bij veel soorten kanker.
Tumoren van oorsprong uit het CZS waren matig gevoelig. Goed teken. Niet geweldig. Maar een teken.
Verstopt in de tumor
Dit deel is interessant.
Dierproeven lieten zien dat NO-Cbl die barrière overschreed. Het kwam niet alleen in de hersenen terecht. Het gaf de voorkeur aan het glioblastoomweefsel.
Selectieve accumulatie.
Het hing ook rond de tumorplaats. Het nitraatgehalte in het tumorweefsel bleef gedurende ten minste 24 uur na de behandeling hoog. Normale weefsels? Hun niveaus daalden snel.
Het is alsof de compound permanent op vakantie gaat in de slechte cellen. Stikstofmonoxide rechtstreeks in de micro-omgeving afgeleverd.
Figuren 2 en 3 in het onderzoek ondersteunen dit. Pagina’s 3-4. Je ziet aanhoudende cobalaminemetabolieten in de tumor vergeleken met andere organen.
Samen werkt het beter.
Bij laboratoriumwerk werd gebruik gemaakt van U87- en D54-cellijnen. De onderzoekers mengden NO-Cbl met TRAIL of temozolomime.
Standaard zorgmedicijnen. Alleen doen ze wat ze kunnen. Bij elkaar opgeteld? De onderdrukking van de tumorgroei nam toe. Veel sterker dan welk medicijn dan ook. Synergie. Echte synergetische interacties tussen doses.
Zoals de auteurs het verwoordden:
Deze pilotstudie toont aan dat NO-CBl de BBB passeert, zich selectief ophoopt in hersentumorweefsel en synergetisch werkt met gevestigde en experimentele glioblastoomtherapieën.
Terugvechten tegen weerstand
GBM vecht terug.
Tumoren ontwikkelen mechanismen om te overleven. NO-Cbl kan die versnellingen blokkeren.
Eerdere artikelen lieten zien dat het caspase-8 activeert. Dat veroorzaakt apoptose. Cel zelfmoord. Het onderdrukt NF-kB. Een overlevingssignaal. En het versterkt de TRAIL-receptoren via S-nitrosylatie.
Alles bij elkaar maakt het de tumorcellen kwetsbaarder. Zelfs degenen die de behandeling met temozolomide al hebben opgegeven.
Maar houd vol.
Dit zijn vroege dingen. Pilot translationeel onderzoek. Bel de neurochirurg nog niet.
Er moet meer werk worden gedaan. Orthotope validatie is de volgende. Optimaliseren van de dosering. Stikstofmonoxide langer volgen. Verdiepen in de mechanica met meer CNS-modellen.
Toch wijst het bewijs ergens nieuw. Een cobalamine-stikstofmonoxidedonor die de barrière binnendringt en zich selectief op tumoren richt. Het zou de manier waarop we over medicijntoediening denken, kunnen veranderen. Of weerstand.
Een van de zwaarste vormen van kanker in de neuro-oncologie zou eindelijk een kier in zijn pantser kunnen krijgen. Misschien.
