Joseph A. Bauer lidera la carga aquí. Trabaja para Servicios de Óxido Nítrico y el Centro Oncológico Taussig de la Clínica Cleveland. Su equipo está viendo algo extraño. Están ajustando la vitamina B12.
Específicamente están usando nitrosilcobalamina. Acortado a NO-Cbl. Esta forma modificada libera óxido nítrico. ¿El objetivo? Vea si puede atravesar la barrera hematoencefálica. Vea si se esconde dentro de los tumores de glioblastoma.
Glioblastoma multiforme. GBM. Es un asesino. Resistencia brutal al tratamiento. Lo cortas. Lo quemas con radiación. Lo envenenas con quimioterapia. Los pacientes suelen sobrevivir menos de 15 meses.
¿Por qué?
La barrera hematoencefálica protege al cerebro de las drogas tanto como de las infecciones. La mayoría de las terapias tienen buenos resultados.
Probando la teoría
Entonces el equipo de Bauer puso a NO-Cbl en apuros.
Lo probaron con el panel NCI-60. Se trata de una gran biblioteca de líneas celulares de tumores humanos. También hicieron pasar ratas por allí. Estudios farmacocinéticos para ver hacia dónde va el compuesto. Luego miraron combos. ¿Qué sucede si se mezcla NO-Cbl con tratamientos actuales en células de glioblastoma humano?
¿Los resultados? La actividad antitumoral apareció en muchos tipos de cáncer.
Los tumores de origen del SNC fueron moderadamente sensibles. Buena señal. No genial. Pero una señal.
Escondiéndose en el tumor
Esta parte es interesante.
Los experimentos con animales mostraron que NO-Cbl cruzaba esa barrera. No entró simplemente en el cerebro. Prefirió el tejido de glioblastoma.
Acumulación selectiva.
También colgaba alrededor del sitio del tumor. Los niveles de nitrato se mantuvieron altos en el tejido tumoral durante al menos 24 horas después del tratamiento. ¿Tejidos normales? Sus niveles cayeron rápidamente.
Es como si el complejo se estuviera tomando unas vacaciones permanentes dentro de las células malas. Entrega óxido nítrico directamente al microambiente.
Las figuras 2 y 3 del estudio respaldan esto. Páginas 3-4. Se ven metabolitos de cobalamina sostenidos en el tumor en comparación con otros órganos.
Funciona mejor juntos.
El trabajo de laboratorio utilizó líneas celulares U87 y D54. Los investigadores mezclaron NO-Cbl con TRAIL o temozolomima.
Medicamentos de atención estándar. Solos hacen lo que pueden. ¿Sumados? La supresión del crecimiento tumoral se disparó. Mucho más fuerte que cualquier medicamento por sí solo. Sinergia. Interacciones sinérgicas reales entre dosis.
Como lo expresan los autores:
Este estudio piloto demuestra que el NO-CBl cruza la BHE, se acumula selectivamente en el tejido tumoral cerebral y tiene sinergia con terapias experimentales y establecidas para el glioblastoma.
Luchando contra la resistencia
GBM contraataca.
Los tumores desarrollan mecanismos para sobrevivir. NO-Cbl podría atascar esos engranajes.
Artículos anteriores mostraron que activa la caspasa-8. Eso desencadena la apoptosis. Suicidio celular. Suprime NF-kB. Una señal de supervivencia. Y fortalece los receptores TRAIL mediante S-nitrosilación.
En conjunto, esto hace que las células tumorales sean más vulnerables. Incluso aquellos que ya han hecho caso omiso de la terapia con temozolomida.
Pero espera.
Esto es algo temprano. Estudio piloto traslacional. No llames al neurocirujano todavía.
Es necesario hacer más trabajo. La validación ortotópica es la siguiente. Optimización de la dosificación. Seguimiento del óxido nítrico por más tiempo. Profundizando en la mecánica con más modelos CNS.
Aún así, la evidencia apunta a algo nuevo. Un donante de óxido nítrico de cobalamina que penetra la barrera y se dirige a los tumores de forma selectiva. Podría cambiar nuestra forma de pensar sobre la administración de medicamentos. O resistencia.
Uno de los cánceres más difíciles en neurooncología podría finalmente tener una grieta en su armadura. Tal vez.
