Joseph A. Bauer guida la carica qui. Lavora per Nitric Oxide Services e per il Taussig Cancer Center della Cleveland Clinic. La sua squadra sta guardando qualcosa di strano. Stanno modificando la vitamina B12.
Nello specifico stanno usando nitrosilcobalamina. Abbreviato in NO-Cbl. Questa forma modificata rilascia ossido nitrico. L’obiettivo? Vedi se riesce a sfondare la barriera emato-encefalica. Vedi se si nasconde all’interno dei tumori glioblastoma.
Glioblastoma multiforme. GBM. È un assassino. Resistenza al trattamento brutale. L’hai tagliato tu. Lo bruci con le radiazioni. Lo avveleni con la chemio. I pazienti di solito sopravvivono meno di 15 mesi.
Perché?
La barriera emato-encefalica protegge il cervello dai farmaci tanto quanto dalle infezioni. La maggior parte delle terapie rimbalza subito.
Testare la teoria
Così la squadra di Bauer ha messo alle strette il NO-Cbl.
L’hanno testato rispetto al pannello NCI-60. Si tratta di una grande libreria di linee cellulari tumorali umane. Ci hanno fatto passare anche i topi. Studi farmacocinetici per vedere dove va il composto. Poi hanno esaminato le combo. Cosa succede se si mescola NO-Cbl con gli attuali trattamenti nelle cellule di glioblastoma umano?
I risultati? L’attività antitumorale è emersa in molti tipi di cancro.
I tumori che hanno origine nel sistema nervoso centrale erano moderatamente sensibili. Buon segno. Non eccezionale. Ma un segno.
Nascondersi nel tumore
Questa parte è interessante.
Gli esperimenti sugli animali hanno mostrato che il NO-Cbl attraversa quella barriera. Non è entrato solo nel cervello. Preferiva il tessuto del glioblastoma.
Accumulo selettivo.
Si aggirava anche attorno al sito del tumore. I livelli di nitrati sono rimasti elevati nel tessuto tumorale per almeno 24 ore dopo il trattamento. Tessuti normali? I loro livelli sono scesi rapidamente.
È come se il composto stesse prendendo una vacanza permanente all’interno delle cellule difettose. Fornito ossido nitrico direttamente nel microambiente.
Le figure 2 e 3 dello studio lo confermano. Pagine 3-4. Si vedono metaboliti della cobalamina sostenuti nel tumore rispetto ad altri organi.
Funziona meglio insieme.
Il lavoro di laboratorio ha utilizzato le linee cellulari U87 e D54. I ricercatori hanno mescolato NO-Cbl con TRAIL o temozolomima.
Farmaci di cura standard. Da soli fanno quello che possono. Sommati insieme? La soppressione della crescita del tumore è aumentata. Molto più forte di qualsiasi singolo farmaco preso singolarmente. Sinergia. Interazioni sinergiche reali tra le dosi.
Come dicono gli autori:
Questo studio pilota dimostra che NO-CBl attraversa la BBB accumulandosi selettivamente nel tessuto tumorale cerebrale e sinergizza con terapie consolidate e sperimentali per il glioblastoma.
Lottare contro la resistenza
GBM reagisce.
I tumori sviluppano meccanismi per sopravvivere. Il NO-Cbl potrebbe inceppare quegli ingranaggi.
Documenti precedenti hanno dimostrato che attiva la caspasi-8. Ciò innesca l’apoptosi. Suicidio cellulare. Sopprime NF-kB. Un segnale di sopravvivenza. E rafforza i recettori TRAIL tramite la S-nitrosilazione.
Tutto insieme rende le cellule tumorali più vulnerabili. Anche quelli che hanno già scrollato di dosso la terapia con temozolomide.
Ma resisti.
Questa è roba da primi anni. Studio traslazionale pilota. Non chiamare ancora il neurochirurgo.
È necessario fare più lavoro. La validazione ortotopica è successiva. Ottimizzazione del dosaggio. Tracciamento dell’ossido nitrico più a lungo. Scavando nella meccanica con più modelli CNS.
Tuttavia le prove puntano verso qualcosa di nuovo. Un donatore di ossido nitrico di cobalamina che penetra la barriera e colpisce selettivamente i tumori. Potrebbe cambiare il modo in cui pensiamo alla somministrazione di farmaci. O resistenza.
Uno dei tumori più difficili in neuro-oncologia potrebbe finalmente avere una crepa nella sua armatura. Forse.
